Има (ли) лека

Какви су трендови у развоју антиковид медикамената, и какви се проблеми појављују у пракси

Пише Проф. др Љиљана Гојковић Букарица

У марту 2020, на почетку пандемије, следили смо препоруке Светске здравствене организације (СЗО) и наш терапијски водич био је написан у складу с тим. Први лекови који су нам били препоручени су антибиотици – азитромицин и левофлоксацин, антималарик – хидроксихлорокин, анти-ХИВ лек – лопинавир ритонавир, лек за Еболу – ремдесивир, лек за цитокинску олују – тоцилизумаб, витамини Д и Ц и минерали, на пример, цинк.

ПИТАЊЕ ХИДРОКСИХЛОРОКИНА Ни тада, као ни сада, није ми било јасно зашто се антибиотици препоручују за лечење вирусне инфекције коју изазива SARS-CoV-19.
Интересантно је да нам тада није била препоручена примена кортикостероида, а ни антикоагулантних лекова, ни аспирина, већ само парацетамол. Могло се претпоставити да је препорука да се примењује азитромицин са хидроксихлорокином била заснована на повољним резултатима више студија из Кине и студији из Француске др Дидијеа Раула који је показао да је ова комбинација изузетно делотворна.
Раније је доказано у ин витро условима да се азитромицин везује за „спајк“ вируса (бодља), а да хидроксихлорокин има више повољних механизама дејства, спречава везивање вируса за наше ћелије и успорава репликацију вируса у нашим ћелијама.
Већ у мају 2020. нам је препоручено да не користимо хидроксихлорокин, а он је означен као узрочник малигних срчаних аритмија и успорења рада срца. Чак је часопис „Лансет“ објавио студију која показује да хидроксихлорокин има значајна нежељена дејства, али и убрзо ју је повукао, јер је показано да је студија била неистинита.
Ипак, тренд да се забрани примена хидроксихлорокина се наставио, објављене су нове студије које нису потврдиле његову ефикасност, а јесу нежељена дејства и лек је пао у заборав. Како је брзо стављен у протоколе, још брже је повучен из њих.
Мени је као клиничком фармакологу већ у марту било јасно да је истовремена примена лекова који изазивају срчане аритмије, а то су левофлоксацин, азитромицин, хидроксихлорокин и лопинавир-ритонавир, представља ризик, али ми није било јасно да је за то окривљен само хидроксихлорокин, лек који у нашој земљи за лечење реуматоидног артритиса годинама пије око 5.000 болесника, када су сви горенаведени лекови могли да изазову срчану аритмију, а нарочито ако се примењују интравенски код критично оболелих. Можда ће будућност дати одговор на ову моју дилему.

ДВЕ ФАЗЕ БОЛЕСТИ Ковид инфекција има две фазе болести; прву, која је типична за вирусне инфекције и траје 7 до 10 дана, и другу, када се вирус налази у нашим ћелијама и када се покреће хиперинфламаторни одговор који подсећа на аутоимуна обољења или терминалну фазу сепсе. Срећа је да је ова фаза изражена само код средње тешких и тешких форми болести.
Ипак, за ту неретко смртоносну фазу болести имали смо лек тоцилизумаб, инхибитор интерлеукина-6, проинфламаторног цитокина који покреће хиперимуни одговор и који је индикован за лечење реуматоидног артритиса. Тоцилизумаб поседује одређену ефикасност уколико се примени у моменту када болесник прелази из фазе 1 у фазу 2 болести, али никако ако се да прерано, током фазе 1. Тада може да смањи нашу имунолошку одбрану и изложи нас појави бактеријских и гљивичних инфекција које уводе болесника у теже облике болести. Лек је био доступан у нашој земљи на почетку пандемије и током 2021. године, и упркос ограниченом извозу лека из САД.

ПРЕКРЕТНИЦА У ТЕРАПИЈИ У јуну 2020, после објављивања енглеске студије Recovery, наш приступ лечењу ковида се мења значајно. Такође, овоме су допринеле и прве урађене обдукције у Италији и Немачкој, где је описано да пацијенти оболели од ковида имају поремећај коагулације крви и склоност ка тромбоемболизму. Тако да су нам препоручени кортикостероиди (дексаметазон, пронизон и метилпреднизолон) и лекови антикоагуланти (на пример нискомолекуларни хепарини и др.) и аспирин.
Овај моменат представља прекретницу у терапији ковид инфекције. Примењени у другој фази болести, када пацијент развија неки вид аутоимуног одговора, кортикостероиди су значајно смањили смртност и хоспитализацију. Такође, тромбоемболијске компликације су успешно спречене применом нискомолекуларних хепарина.
Из протокола су искључени антибиотици уколико није доказана бактеријска коинфекција, лопинавир-ритонавир због неефикасности, а првобитно одушевљење антивирусним леком ремдесивиром спласнуло је када је показано да он смањује дужину боравка у болници са 14 на 10 дана, али не и смртност. Ипак је „чаробни лек“ ремдесивир остао део протокола, због извесног побољшања који изазива. СЗО га не препоручује, остао је само у ИДСА (Америчко друштво заразних болести) препорукама.
Остао нам је горак укус у устима када се сетимо да је извоз лека ремдесивир био обустављен тада када су нам га сви препоручивали као „чаробни лек“, почетком 2020. године.
Истовремено, још у марту 2020, колеге из Вухана су нам препоручиле примену антивирусног лека фавипиравир, који је претходно био индикован за лечење свињског и птичјег грипа. Лек је први пут произведен у Јапану под бренд именом авиган. Потом је регистрован за ковид у Кини, Јапану, Индији, Турској, Русији и другим земљама, а на нашем тржишту је био доступан већ 2020. године, прво у болницама, а сада и у свим ковид амбулантама, где му је и право место.
Фавипиравир успешно инхибира репликацију вируса и делотворан је ако се примени у првих пет дана болести. Није намењен за млађе од 18 година, труднице, особе са озбиљним оштећењем бубрега и јетре и са гихтом. Лек је део наших протокола, и наша држава је омогућила широку примену овог лека, што није случај у земљама региона и ЕУ. Потребно је истаћи да је и снабдевање овим леком 2020. године било скоро немогуће и да су Уједињене нације контролисале његов извоз из Јапана, тако да смо лек увезли из Кине и обезбедили га за широку примену.

НОВИ АНТИВИРУСНИ ЛЕКОВИ У другом делу 2020. и 2021. години развој антиковид лекова био је убрзан, скоро револуционарно.
За прву фазу болести која траје од 5 до 7 дана развијали су се нови антивирусни лекови, као и неутрализујућа антитела.
Светска и наша јавност тренутно су заокупљене појавом два нова антивирусна лека, молнупиравиром (МДС) и леком под шифрованим именом ПФ-07321332 („Фајзер“).
Молнупиравир је лек који представља лажни супстрат који вирус грешком користи при свом умножавању, па се ствара нефункционалан вирус који даље нема активност. Студија фазе 3 (МОВе-ОУТ) имала је изванредне резултате и показала је да молнупиравир спречава хоспитализацију и смртност од ковида за 50 одсто, али под условом да се примени на време, то јест што пре од позитивног ПЦР теста. Профил пацијената који би били кандидати за лек молнупиравир су пацијенти који су стигли на време (у првих неколико дана од појаве првих симптома и нису чекали дуго, дуже од 5-6 дана), нису критични и не захтевају кисеоник. Лек није намењен за труднице и дојиље. Безбедносни профил лека је повољан. Испитује се и ефикасност молнупиравира и у превенцији болести код људи који су се изложили вирусу.
Такође, у 2/3 фази клиничких истраживања се налази и лек ПФ-07321332 компаније „Фајзер“, инхибитор кључних ензима за репликацију вируса. Лек се примењује заједно са старим анти-ХИВ леком ритонавиром. Лек је намењен за превенцију ковид-19 инфекције код људи који су се изложили вирусу.

НЕУТРАЛИШУЋА АНТИТЕЛА У свету је најпопуларнија такозвана пасивна имунизација неутралишућим антителима, то су протеини произведени у лабораторијским условима, изван организма, а који имитирају компоненте нашег имуног система које се боре против вируса. Ови лекови су дизајнирани да блокирају качење вируса за нашу ћелију и улазак у њу. Моноклонална антитела се могу апликовати као интравенске инјекције или као инхалација. Намењена су на првом месту болесницима који нису хоспитализовани, а који имају тежа придружена обољења и под врло високим су ризиком за развој тешких облика ковида 19. Ови лекови примењују се у дневним ковид болницама, где постоји могућност безбедне примене интравенске инфузије.
Бамланивимаб (Eli Lilly) је моноклонално антитело, специфично за протеин вируса SARS-CoV-2 који је саставни део његовог „спајка“, а дизајнирано је да блокира качење вируса за нашу ћелију и улазак у њу. ФДА (америчка Управа за храну и лекове – Food and Drug Administration) у новембру 2020. дала је привремену дозволу за употребу овог антитела. Овим се постиже смањење броја вируса у организму, ублажавају се симптоми ковида, смањује проценат болесника који заврше у ЈИЛ-у (јединица интензивног лечења). Одобрено је за ковид-19 болеснике који не захтевају примену кисеоничне терапије, а имају факторе ризика за настанак тешких облика ковида. Примењују се као интравенска инфузија.
Бамланивимаб + етезевимаб (Eli Lilly) је комбинација два неутралишућа антитела која се везују за „спајк“ протеин вируса SARS-CoV-2 и спречавају његов улазак у наше ћелије. ФДА је 9. фебруара 2021. дала привремену дозволу за примену лека код благих и умерено тешких ковид болесника који се не лече у болници.
Регенерон (цазиривимаб + имдевимаб) фирме Regeneron Pharmaceuticals и Roche одобрен је у новембру 2020. од стране ФДА, а 26. фебруара и у ЕМА (Европска агенција за лекове) за привремену употребу за ковид-19 болеснике који не захтевају примену кисеоничне терапије, а имају факторе ризика за настанак тешких облика ковида.
Изузетан је успех наше државе што је обезбедила поменута моноклонална антитела, што није случај у већини европских земаља (имају их само Немачка и Швајцарска).
У мају ФДА је дала привремену дозволу за примену моноклоналног антитела сотровимаб, са истом индикацијом као и за претходна три лека. Сотровимаб је постао део свих светских протокола и биће брзо доступан у Србији.
Неутралишуће антитело АЗД7442 (АстраЗенека) већ у октобру 2021. добиће дозволу за превенцију ковида 19. АЗД7442 може да превенира ковид од 6 до 12 месеци, ако се примени код људи с високим ризиком за настанак тешке форме болести и код појединаца који се због природе свог посла свакодневно излажу вирусу. Лек покрива све до сада познате сојеве вируса, укључујући и делта сој. Такође је намењен и за лечење благе до умерено тешке форме болести, током болничког лечења, али само у првих 12 дана од позитивног ПЦР теста. Лек после интрамускуларне примене смањује смртни исход и тешку форму болести за 50 одсто ако се да у првих 7 дана, а за 67 одсто у првих 5 дана. У овој години биће произведено укупно два до три милиона доза, а САД су већ резервисале 700.000 доза.
Лекови који се примењују у другој фази болести, имуномодулатори, углавном се налазе у опсежним клиничким испитивањима, а неки су већ део светских и наших протокола. Ови лекови представљају замену за тоцилизумаб.
То је на првом месту лек барицитиниб, инхибитори ЈАК киназе који је доступан у нашој земљи и део нашег протокола за лечење, верзија 12.
Остали лекови из ове групе су анакинра-ИЛ-1 антагониста и инхибитори ЈАК киназе (руксолитиниб, тофацитиниб), а намењени су инхибицији активације и пролиферације наших имуних ћелија које су укључене у цитокинску олују. Барицитиниб и руксолитиниб су раније од ФДА одобрени за терапију реуматоидног артритиса.
Сличан лек је и сарилумаб, за који је произвођач недавно обавестио јавност да није ефикасан у лечењу ковида 19. Инхибитори брутон тирозин киназе, која је важна за активацију Б ћелија и других имуних ћелија, налазе се у раним фазама клиничких испитивања за примену у лечењу ковида, а то су ацалабрутиниб, занубрутиниб и ибрутиниб, раније одобрен од ФДА у терапији хематолошких малигнитета и за спречавање одбацивања трансплантата стем ћелија.

МЕЂУ ПРВИМА Истакла бих да смо од самог почетка пандемије успели да обезбедимо све кључне лекове за ковид-19 за све пацијенте, и ниједном нисмо дошли у ситуацију да нема лека за пацијента којем је лек потребан, што није био случај с другим државама. Једна смо од ретких држава на свету која је успела да обезбеди све кључне лекове за лечење ковид пацијената.
Пратећи препоруке струке успели смо да обезбедимо, од лека фавипиравир који се примењује код благих и средњих облика, преко ремдесивира до тоцилизумаба за средње облике и оне најтеже пацијенте у јединицама интензивне неге. У ситуацији када је свим земљама престала испорука лека тоцилизумаб због проблема у производњи, обезбеђен је одмах и лек барицитиниб у складу с протоколом.
Међу првима у Европи успели смо да обезбедимо лекове – неутралишућа моноклонска антитетела бамланивимаб и регенерон, а терапију крвном плазмом почели смо још у априлу 2020, и пре Америке. Када говоримо о најновијем леку молнупиравир, Србија је осигурала да паралелно с Америком и прва у Европи добије прве количине лека већ крајем ове године, што је заиста невероватан успех.
Све време пратимо најновије информације у свету о новим иновативним лековима за лечење ковида и преговарамо с фармацеутским компанијама како бисмо међу првима добили лекове у условима када на глобалном нивоу постоје ограничене количине тих лекова.

Aуторка је професор на Институту за фармакологију, клиничку фармакологију и токсикологију Медицинског факултета у Београду


Оставите одговор

Ваша адреса е-поште неће бити објављена. Неопходна поља су означена *